研究发现BRD4转录的新区域和潜在的治疗靶点"(真的有挂)-知乎

罗伯特·弗朗西斯·弗彻戈特教授与生物化学和分子遗传学主席阿里·希拉提法德博士的研究团队,揭示了一个新发现的蛋白质区域,该区域在DNA转录延伸...

研究发现BRD4转录的新区域及潜在治疗靶点

罗伯特·弗朗西斯·弗彻戈特教授与生物化学和分子遗传学主席阿里·希拉提法德博士的研究团队,揭示了一个新发现的蛋白质区域,该区域在DNA转录延伸的调控中发挥重要作用。

这一研究成果发表在《分子细胞》杂志上,指出了一个新的治疗靶点,可能为开发更有效的癌症和发育障碍治疗方案提供新的思路。

在转录延伸过程中,RNA聚合酶II复合物沿着DNA链移动,将遗传信息从DNA转录为RNA。

之前的研究已确认BRD4作为BET(溴结构域和额外末端基序)蛋白家族的成员,是转录调控和RNA聚合酶延伸的关键因素。BRD4的功能失调被认为与多种癌症的发展密切相关。

因此,许多抗癌药物被设计为BET蛋白抑制剂,旨在靶向并去除BRD4蛋白或其溴结构域,以调节转录延伸。然而,这些药物在改善患者预后方面的效果并不理想,且缺乏明确的解释。

“过去十年,开发BET蛋白抑制剂的研究主要集中在溴结构域1和2上。针对这两个溴结构域的小分子药物,如JQ1,虽然在单一疗法的癌症试验中使用,但效果并不显著。尽管已有针对特定溴结构域的抑制剂,但尚未实现对BRD4的特异性抑制,”该研究的主要作者、施拉蒂法德实验室的博士后郑斌表示。

在本研究中,研究人员利用BRD4退化子技术,证明调节BRD4的溴结构域1和2会导致相同的表型,表明BRD4的不同结构域在转录延伸中起着调节作用。

“我们的研究表明,BRD4并非如大家所认为的那样是最重要的调控因子,”施拉蒂法德说,他同时担任辛普森奎雷表观遗传学研究所的主任和儿科教授。“我们发现,当BET结构域抑制剂结合并从染色质上剥离时,令人意外的是,这并没有产生任何影响。”

相反,研究团队发现了一个全新的蛋白质结构域,称为c端结构域,它在调节这一过程中的作用至关重要。c端结构域有助于释放先前暂停的RNA聚合酶II,帮助其沿着DNA链继续转录延伸。

郑斌表示:“我们的研究为将研究重点从溴结构域转向BRD4的c端区域,以实现对BRD4的特异性和高效抑制提供了理论依据,并有望提升BRD4抑制剂在癌症治疗中的效果。”

根据施拉蒂法德的说法,研究团队目前正专注于识别调节c端结构域的分子抑制剂。

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  • svs
    svs 2024年11月19日

    我是的签约作者“svs”!

  • svs
    svs 2024年11月19日

    希望本篇文章《研究发现BRD4转录的新区域和潜在的治疗靶点"(真的有挂)-知乎》能对你有所帮助!

  • svs
    svs 2024年11月19日

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    svs 2024年11月19日

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